围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一种常见于60岁以上手术患者的术后并发症，涵盖术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）以及术后神经认知障碍（PNCD）。这些障碍的发生率可高达10%-40%。PND不仅导致住院时间延长和护理成本增加，还可能引发长期功能障碍，但目前尚无FDA批准的有效预防或治疗策略。

以往研究发现，肠道菌群-脑轴通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发中枢神经系统的炎症反应。而补体系统中的C3/C3aR通路近年来被认为与神经炎症密切相关，但其在老年PND中的具体作用尚未明确。此外，血小板因子4（PF4）被视为一种衰老相关的“逆龄因子”，在调控神经炎症中的潜力尚待进一步研究。

本研究旨在通过外源干预C3通路，利用由普健生物（AtaGenix）定制的选择性C3抑制剂CR2-crry，评估其在术后神经保护中的作用。此外，我们结合重组PF4补充实验，以探索补体及“逆龄因子”在PND中的交互机制。

研究团队在一项随机双盲临床试验中对40名年龄≥60岁、接受口腔癌根治术的患者进行了干预，分别给予第一代β-内酰胺抗生素cefazolin（短效）或ceftriaxone（长效），并在术后进行6个月的随访。结果显示，ceftriaxone组在术后30天和180天的PNCD发生率显著低于cefazolin组。与认知改善相对应，ceftriaxone显著抑制了术后血清C3的升高，同时维持了较高的血小板计数及PF4水平。进一步的Spearman分析表明，C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平与认知评分呈正相关，这些结果表明ceftriaxone可能通过“抑制C3及维持PF4”两条机制共同降低老年患者术后神经认知障碍的风险，进而为PND的干预提供潜在靶点。

在老年小鼠PND模型中，研究者观察到术后神经炎症发生的时间及细胞响应的协同作用：术后第1天，星形胶质细胞首先激活，随后补体C3的表达显著上调；而小胶质细胞在第3天活化增强，其特征性受体C3aR的表达达到峰值。免疫共染结果显示，C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞中，而C3aR则集中于Iba1+小胶质细胞中，表明两者通过C3/C3aR通路形成“胶质细胞级联激活”，共同推动炎症反应。

在明确C3/C3aR通路在PND炎症中的重要作用后，研究者评估了针对该通路的干预是否能逆转病理过程。使用选择性C3抑制剂CR2-crry进行术前注射后，仅一天观察到术后小鼠海马区的炎症指标显著下降。同时，促炎因子IL-6和TNF-α水平降低，表明CR2-crry能够有效中断术后炎症通路的启动。此外，这种炎症抑制在认知行为测试中表现出实质性益处，CR2-crry显著提升了小鼠对新物体的识别能力和情境记忆力，显示出明确的认知保护效果。进一步的神经形态学分析证实，CR2-crry治疗显著提高了术后小鼠的神经元树突分支复杂度和突触棘密度，表明它对神经结构具有保护作用。

研究者进一步关注C3通路的下游关键分子——血小板因子4（PF4）。他们发现术后老年小鼠显著减少的血小板计数和PF4水平在C3基因敲除小鼠中得到了显著缓解。这提示PF4受C3通路调控，是C3介导神经损伤的重要环节。为验证PF4是否具备“反击”炎症的能力，研究团队给老年小鼠补充重组PF4（rPF4），结果显示PF4处理组在多项认知行为测试中表现出显著改善，认知功能得到全面恢复，神经元的树突结构和突触棘密度也有明显修复，脑内炎症因子IL-6和TNF-α降至较低水平，胶质细胞激活相应被抑制。

综上，研究首次系统阐明补体C3/C3aR通路不仅促进神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4分泌，加剧认知功能的损伤。同时，PF4作为一种能够穿越血脑屏障的因子，术后补充能够有效阻断这一病理级联。在本研究中，选择性C3抑制剂CR2-crry显著抑制了补体激活、胶质细胞活化和促炎因子的表达，最终保护了神经形态和认知功能。这一发现表明CR2-crry在围手术期神经保护方面具有重要的临床转化潜力，也为未来围手术期干预PND提供了精准的分子靶点。

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